Το Etonitat και ο συναφής του αγωνιστής οπιοειδών βενζιμιδαζόλη ανακαλύφθηκαν στα τέλη της δεκαετίας του 1950 από μια ομάδα Ελβετών ερευνητών που εργάζονταν στη φαρμακευτική εταιρεία CIBA (τώρα Novartis).Μία από τις πρώτες ενώσεις που μελετήθηκαν από την ελβετική ομάδα ήταν η 1-(βήτα-διαιθυλαμινοαιθυλ)-2-βενζυλ βενζιμιδαζόλη, η οποία βρέθηκε ότι έχει το 10% της αναλγητικής δράσης της μορφίνης στη βιοασομετρία τρωκτικών.Αυτό το εύρημα ενθάρρυνε την ομάδα να ξεκινήσει μια ολοκληρωμένη συστηματική μελέτη της 2-βενζυλοβενζιμιδαζόλης και να δημιουργήσει τη σχέση δομικής δραστηριότητας για αυτή τη νέα οικογένεια παυσίπονων.Αναπτύχθηκαν δύο γενικές μέθοδοι σύνθεσης για την παρασκευή αυτών των ενώσεων.

Η πρώτη μέθοδος περιλαμβάνει τη συμπύκνωση της ο-φαινυλενοδιαμίνης με φαινυλακετονιτρίλιο για να σχηματιστεί 2-βενζυλοβενζιμιδαζόλη.Η βενζιμιδαζόλη στη συνέχεια αλκυλιώνεται με το επιθυμητό 1-χλωρο-2-διαλκυλ αμινοαιθάνιο για να σχηματιστεί το τελικό προϊόν.Αυτή η συγκεκριμένη μέθοδος είναι πιο χρήσιμη για την παρασκευή βενζιμιδαζόλης χωρίς υποκαταστάτες στον δακτύλιο βενζολίου

Η πιο γενική σύνθεση [4] που αναπτύχθηκε από την ελβετική ομάδα περιλαμβάνει πρώτα την αλκυλίωση του 2, 4-δινιτροχλωροβενζολίου με 1-αμινο-2-διαιθυλαμινοαιθάνιο για να σχηματίσει Ν-(β-διαιθυλαμινοαιθυλ)-2, 4-δινιτροανιλίνη [γνωστός και ως: N' - (2, 4-δινιτροφαινυλ)-η, η-διαιθυλ-αιθανο-1, 2-διαμίνη].Οι 2-νιτρουποκαταστάτες σε ενώσεις 2, 4-δινιτροανιλίνης στη συνέχεια ανάγονται επιλεκτικά σε αντίστοιχες πρωτοταγείς αμίνες χρησιμοποιώντας θειούχο αμμώνιο ως αναγωγικό παράγοντα.Το θειούχο αμμώνιο μπορεί να σχηματίσει αέριο υδρόθειο in situ προσθέτοντας ένα πυκνό διάλυμα υδροξειδίου του αμμωνίου και κορεσμένο με το διάλυμα.Ένα ενδιάμεσο που σχηματίζεται από την εκλεκτική αναγωγή του 2-νιτρο-υποκαταστάτη 2-(β-διαιθυλαμινοαιθυλαμινοαιθυλ)-5-νιτροανιλίνης, η οποία στη συνέχεια αντιδρά με τον υδροχλωρικό ιμινοαιθυλαιθέρα του 4-αιθοξυφαινυλακετονιτριλίου (γνωστός και ως π-αιθοξυβενζυλοκυανίδιο).Ο ιμινοαιθέρας, υδροχλωρικός 2-(4-αιθοξυ φαινυλ)-ακετυλιμινοϊκός αιθυλεστέρας, παρασκευάζεται ως αέριο με διάλυση 4-υποκατεστημένου βενζυλοκυανιδίου σε ένα μείγμα άνυδρης αιθανόλης και χλωροφορμίου και στη συνέχεια κορεσμό του διαλύματος με άνυδρο υδροχλώριο.Η αντίδραση μεταξύ της 2-(βήτα-διαλκυλ αμινοαλκυλ αμίνης)-5-νιτροανιλίνης και του υδροχλωριδίου του ιμινοαιθυλαιθέρα έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό ετονιτραζίνης.Η διαδικασία είναι ιδιαίτερα κατάλληλη για την παρασκευή 4-, 5-, 6- και 7-νιτροβενζιμιδαζόλης.Η επιλογή των αλλοιωμένων υποκατεστημένων ιμινοαιθέρων του φαινυλοξικού οξέος μπορεί να παρέχει ενώσεις με πολλαπλούς υποκαταστάτες στη θέση βενζολίου 2

Πολλά ανάλογα είναι γνωστά, η μόνη άλλη αξιοσημείωτη ένωση που προήλθε από την αρχική μελέτη της δεκαετίας του 1950 είναι η κλονιακετόνη, η οποία είναι πολύ πιο αδύναμη από την ετονισίνη (περίπου 3 φορές τη μορφίνη).Πιο πρόσφατα, από τα τέλη του 2018, αρκετά σχεδιαστικά ανάλογα έχουν αρχίσει να εμφανίζονται στην παράνομη αγορά σε όλο τον κόσμο, με τις πιο εξέχουσες ενώσεις να είναι η μετρονιδαζόλη, η ισονιδαζόλη και η ετταζίνη, αλλά άλλες συνεχίζουν να εμφανίζονται